La sindrome dell’X Fragile è la causa più frequente di ritardo mentale ereditario. Essendo legata al cromosoma X l’incidenza è maggiore nei maschi (1/4000-1/9000) rispetto alle femmine (1/7000-1/15000).
Il nome della sindrome deriva dal fatto che questa alterazione provoca una strozzatura sul braccio lungo del cromosoma X.
Tale strozzatura è causata dall’espansione anomala di una sequenza ripetuta di un pezzetto del gene FMR1 localizzato sul cromosoma X.
La malattia è presente solamente se si verifica la mutazione completa ovvero se l’espansione supera circa 200 ripetizioni.
Il numero di ripetizioni considerato normale va da 6 a 50 quando questa zona presenta un numero di ripetizioni tra 59 e 200 viene definita pre-mutata o premutata non correlata quindi con la sindrome.
Tuttavia questa premutazione è instabile cioè si può allungare con il passaggio da madre a figlio/a e causare la sindrome nelle generazioni successive.
Il padre invece può passare una premutazione alla figlia che potrà essere instabile nella generazione successiva.
Per quando riguarda l’incidenza della premutazione si stima che nella popolazione caucasica i portatori siano circa 1/200.
Negli uomini il principale disturbo legato alla presenza di una premutazione è una condizione di tremore e atassia dopo i 50 anni
In caso di mutazione completa i maschi presentano disturbi nel linguaggio problemi comportamentali e ritardo mentale da lieve a grave.
Inoltre sono spesso presenti lievi alterazioni della forma del viso come orecchie grandi e sporgenti e volto allungato e macroorchidismo (testicoli più grandi della norma).
Nelle donne la premutazione provoca nel 20% dei casi un’insufficienza precoce della funzione ovarica che comporta una menopausa prima dei 40 anni.
Poiché l’insufficienza ovarica può portare a problemi di infertilità la prevalenza delle portatrici della premutazione della sindrome dell’X Fragile nell’ambito della popolazione di donne che accede ai centri di riproduzione assistita e in generale delle donne infertili è più alta rispetto a quella rilevabile nella popolazione generale.
In questi casi il test per determinare se è presente una premutazione è molto importante per poter stabilire se c’è un rischio di concepire un bambino con la sindrome e in questo caso poter proporre un’analisi prenatale.
Il risultato è utile anche per determinare se ci sono altre donne a rischio di trasmettere la malattia all’interno della famiglia.
Le indicazioni per eseguire il test sono:
Individui di entrambi i sessi con ritardi mentali ritardi dello sviluppo e/o autismo specialmente in presenza di caratteristiche fisiche o comportamentali tipiche della sindrome in presenza di storia familiare di X Fragile o in presenza di una storia familiare di ritardo mentale non diagnosticato
Feto di madre con premutazione
Individui con tremori e atassia dopo i 50 anni in quanto parte della valutazione diagnostica (premutazione)
Il test per determinare la presenza della premutazione dovrebbe essere proposto alle pazienti con problemi di infertilità con una o più di queste indicazioni:
- Anamnesi familiare positiva per la sindrome dell’X Fragile o ritardi mentali da lievi a gravi con eziologia sconosciuta
- Menopausa precoce e/o anamnesi familiare positiva per menopausa precoce (mamma sorella zia nonna)
- Anamnesi familiare per disturbi neurologici come tremori e atassia (alterazione della coordinazione muscolare)
- Amenorrea da almeno 4 mesi
- Ormone follicolo-stimolante (FSH) > 10 IU/L nelle donne di meno di 40 anni
- Ormone anti-mulleriano (AMH) < 7 pmol/L nelle donne di meno di 40 anni
- Ridotta risposta ovarica alla stimolazione ormonale: produzione di meno di 5 follicoli
Il test è eseguito con tecniche di biologia molecolare che permettono di determinare la lunghezza delle ripetizioni CGG.
Questi test permettono di determinare il 99% delle cause genetiche dell’X Fragile. L’1% delle cause è dovuto a mutazioni su localizzate al gene FMR1 e può essere determinato tramite sequenziamento del gene.
La decisione di sottoporsi all’indagine genetica per la sindrome dell’X Fragile va discussa con il medico.